在癌症治疗的历程中，有三次重大变革，分别是化疗、靶向疗法和免疫疗法。如今，随着一篇nature论文的发表，兴起了第四次变革的说法。这一次的对象是染色体外DNA (ecDNA)。

（图源：网络）

虽然上世纪60年代便有人发现了这种环状DNA的存在，也知道它会携带癌基因；但从前没人直接观察过ecDNA、没人指出它对肿瘤的生长有多关键。

Nature发布的新研究中，科学家终于首次直接观察了ecDNA (不止基因测序)，他们发现：ecDNA上的癌基因，是肿瘤的整个基因转录组当中，表达水平最高的那部分基因。而染色体上癌基因的表达相对较低。

nature文章截图（图源：量子位） 

ecDNA上的癌基因之所以比染色体上的癌基因更能发挥作用，主要是因为不像染色体那样受到严格保护，它更容易读取，能快速扩增，具有侵略性。

研究成果来自路德维希癌症研究所(Ludwig Cancer Institute)和加州大学圣地亚哥分校，论文的一作是位名叫吴思涵的华人学者。

据量子位报道，ecDNA不是原本就长在染色体之外，而是在细胞有丝分裂中期，从染色体上脱落下来成环的DNA分子，常常带有癌基因。这是已有的研究成果。科学家们大多是依靠基因测序，来观察DNA里的癌基因，却忽略了基因的物理位置，在癌症中的意义。

于是，该实验团队把亚显微结构成像(Ultrastructrual Imaging)、光学匹配(Optical Mapping)、全基因组测序(WGS)等等搭配在一起，清晰展现出了环状DNA的形态。在了解结构的同时，也可以发现ecDNA上普遍带有癌基因。

研究还发现，ecDNA能产生大量的副本，不同细胞之间，ecDNA含量差异巨大，副本越多差异越大。肿瘤细胞有了充足的多样性，便能更好地应对环境变化。也就是说，多样性可以支持肿瘤快速进化，产生抗药性，这也是晚期癌症难治的原因之一。

同时，实验证明，癌细胞里表达水平更高的那些癌基因，就是来自ecDNA身上的癌基因。比起染色体上的癌基因，ecDNA上的癌基因有更强的力量，推动癌症病情向前发展。为什么ecDNA是从染色体上分离出来的，却比染色体的癌基因表达强很多？研究人员表示，这是因为ecDNA的开放性比染色体要强很多。

这种开放性的主要原因有两点。一是ecDNA表面缺少抑制转录的组蛋白修饰，也就是说它的转录不会被抑制。而染色体DNA上的基因转录一般是被抑制的；二是ecDNA作为一种环状DNA，没有染色体的那种高级压缩结构。这会使得基因的转录变得容易。

虽然ecDNA到底是怎样大规模复制的，研究团队也还在进一步研究中，但目前的成果已经带来一种启发：我们不要只盯着染色体上的癌基因，环状的ecDNA也可能带我们找到新的癌症治疗方法。

论文的第一作者吴思涵也在网上回答了一些人们关心的问题。他说道，关于ecDNA和肿瘤转移的关系正在进一步研究当中，或许在下一篇文章中就会有结果。对于ecDNA的形成，他表示很多数据都指向其形成与DNA损伤有关，尤其是DNA双链的断开。同时他也强调ecDNA可以被试剂“消除”，但一旦停止用药，又会死灰复燃。

论文第一作者吴思涵 （图源：量子位）

这项研究是癌细胞领域一个进步，期待后续研究为癌症的治疗做出更大贡献。

亚洲时报 综合

责任编辑：杨志杰